Composición y funciones de la microbiota intestinal
La colonización microbiana y el desarrollo de la microbiota intestinal propiamente dicha comienza en el nacimiento , aunque la exposición fetal a los microorganismos puede ser limitada. 1 La microbiota intestinal juega un papel clave en el desarrollo del sistema inmunológico y la homeostasis de un individuo , 2 y las fases iniciales de colonización son cruciales. Los experimentos con animales libres de gérmenes han demostrado que la colonización microbiana en los primeros años de vida induce funciones tróficas e inmunitarias, lo que no ocurre si la colonización ocurre en la edad adulta. 3 , 4
La adquisición de la microbiota está influenciada por varios factores 5 : tipo de nacimiento, edad gestacional, dieta inicial, exposición a antibióticos, etc. Los bebés nacidos por vía vaginal tienen una microbiota inicial similar a la de la vagina materna , mientras que los bebés nacidos por cesárea tienen una microbiota similar a la piel o el medio ambiente. 6 Los bebés que nacen prematuramente tienen niveles bajos de anaerobios, como Bifidobacterium o Bacteroides , y niveles más altos de Enterobacteriaceae , que incluyen patógenos potenciales ( Escherichia coli o Klebsiella pneumoniae ). 7Los antibióticos, incluidos los que se administran profilácticamente a la madre, afectan la adquisición de la microbiota intestinal.
Se ha descubierto que la microbiota de los niños que fueron amamantados exclusivamente contiene más microorganismos beneficiosos, como las bifidobacterias, que los niños que recibieron leche de fórmula. 9 Otros factores, como los hermanos mayores, las mascotas y un entorno rural versus urbano también tienen un impacto. 5 La introducción de alimentos sólidos en lugar de la leche materna desencadena cambios significativos, y los filos Bacteroidetes y Firmicutes se vuelven dominantes para el resto de la vida del niño. La diversidad microbiana aumenta gradualmente, al igual que la capacidad para descomponer carbohidratos complejos y xenobióticos y para producir vitaminas. La microbiota de un niño de tres años ya se parece a la de un adulto, 5aunque algunos grupos microbianos solo se completan en la adolescencia. 10
En adultos, el 90% de las bacterias intestinales pertenecen a dos filos: Bacteroidetes y Firmicutes . El 10% restante está compuesto por Proteobacteria , Actinobacteria , Fusobacteria y Verrucomicrobia , así como algunas especies del dominio Archaea. 11 La microbiota intestinal humana también incluye levaduras, fagos y protistas. El componente viral está dominado por bacteriófagos. Se sabe que estos juegan un papel crucial en la composición del ecosistema al controlar la proliferación de especies dominantes y la transferencia horizontal de genes, pero la gran mayoría de las secuencias virales comparten poca o ninguna homología con las bases de datos de referencia. 12Las levaduras forman una comunidad relativamente poco diversa, habiéndose identificado menos de 20 especies en el intestino de un adulto sano . Su abundancia relativa es de cuatro a cinco órdenes de magnitud menor que la de las bacterias, pero su tamaño celular y genoma son mucho más grandes y aportan recursos funcionales que se integran al ecosistema. 13
Los principales géneros bacterianos se muestran en la Fig. 1 . En términos de cepa, cada individuo alberga un patrón distintivo de comunidades microbianas que contienen muchas cepas únicas que no se encuentran en otros individuos. Aunque existen diferencias entre los distintos tramos del tubo digestivo, así como entre las heces y la mucosa intestinalde un solo individuo, generalmente se detectan las mismas cepas pero en diferentes proporciones. Estudios longitudinales han demostrado que factores como la dieta, la medicación, el viaje y el tiempo de tránsito a través del colon afectan la composición microbiana de las muestras fecales de un solo individuo, pero las diferencias entre sujetos individuales son mucho mayores que las variaciones intraindividuales. Aunque estas fluctuaciones pueden ser significativas, el ecosistema microbiano tiende a volver a su patrón típico. La resiliencia es una característica importante de un ecosistema de microbiota intestinal saludable. Se caracteriza por la capacidad de restablecer el equilibrio de la microbiota intestinal tras una alteración, como un episodio de diarrea aguda o un tratamiento con antibióticos. 14
Aunque la composición microbiana de cada individuo es única, la estructura general forma patrones que se repiten en diferentes individuos, definidos como enterotipos. El concepto de enterotipo sugiere que el ecosistema microbiano en el intestino humano se basa en relaciones simbióticas internas entre los diferentes miembros de la comunidad microbiana, probablemente determinadas por las redes metabólicas o sociales en las que están integrados. Estas interacciones explican la estabilidad y resiliencia de un ecosistema fluctuante. Los individuos del enterotipo 1 tienen abundancia de Bacteroides , el enterotipo 2 abundancia de Prevotella y el enterotipo 3 abundancia de Ruminococcus o Bifidobacterium . 11La dieta es uno de los principales determinantes del enterotipo (sección 5.1).
El inicio de la senescencia marca el comienzo de un nuevo período de inestabilidad. El envejecimiento está asociado con una pérdida de diversidad microbiana y cambios en los niveles de algunos microorganismos. 15 , 16 Los cambios se asocian a una disfunción inmunológica conocida como "inflamaging" , caracterizada por un aumento de la inflamación y una inhibición de la capacidad para generar respuestas inmunitarias adaptativas, así como por la caída de los niveles de microorganismos con propiedades antiinflamatorias, como Faecalibacterium prausnitzii , y de otras bacterias beneficiosas como las bifidobacterias. 17 La modulación de la microbiota intestinal o la administración de algunos de estos microorganismos podría ayudar a frenar el deterioro fisiológico relacionado con la edad. De hecho, administrarAkkermansia muciniphila puede reducir los síntomas degenerativos y prolongar la esperanza de vida en un modelo de progeria .
digestión y metabolismoMaduración y regulación de la función de barrera y del sistema inmunitario
La microbiota intestinal juega un papel clave en la digestión y la regulación metabólica del huésped . Las enzimas humanas no descomponen completamente parte de los alimentos que comemos. Los residuos que no se absorben van a parar al colon, habitado por una alta densidad de microorganismos con recursos metabólicos adicionales. El proceso más común es la fermentación de carbohidratos complejos, lo que genera ácidos grasos de cadena corta (AGCC), principalmente ácido acético, ácido propiónico y ácido butírico . Estos son utilizados por los enterocitos como fuente de energía o acaban en el torrente sanguíneo y son transportados a los órganos distales, donde realizan importantes funciones. 19 La producción de compuestos bioactivos como las vitaminas del grupo Bo la vitamina K también es importante. 20 , 21
La microbiota intestinal transforma compuestos dietéticos inactivos en moléculas bioactivas. Un ejemplo de ello es la transformación de algunas isoflavonas de soja en compuestos con actividad estrogénica, como el equol . 22 La microbiota también puede generar compuestos potencialmente tóxicos, como la formación de trimetilamina a partir de la colina y la carnitina de la dieta . 23 La trimetilamina, que es absorbida por el hígado y transformada en óxido de trimetilamina (OTMA), es un factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares . 2
La extracción de energía microbiana de los alimentos es variable y depende de la composición microbiana. Debido a que la microbiota también regula el almacenamiento de lípidos , también se está investigando su papel en la obesidad y el síndrome metabólico . 25 El trasplante fecal de ratas obesas a ratas de peso normal puede transferir el fenotipo, haciendo que estas últimas ganen peso y almacenen más grasa. 26 Esto muestra que la microbiota intestinal desempeña un papel regulador importante en la homeostasis metabólica de un individuo.
El tracto gastrointestinal (GI tract) ha desarrollado mecanismos de defensa frente a los agentes ambientales adversos a los que se expone por vía oral (alérgenos, contaminantes, patógenos, etc.), al mismo tiempo que tolera la microbiota comensal residente y las proteínas de la dieta . La microbiota intestinal afecta el desarrollo y la función del sistema inmunitario. Como tal, cualquier interrupción de este equilibrio con el huésped puede dar lugar a una desregulación inmunitaria y contribuir a la aparición de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas. 27
El tracto GI es una barrera selectiva formada por células epiteliales. Estos impiden que los microorganismos tanto residentes como temporales entren en contacto directo con células inmunes especializadas de la lámina propia y su propagación sistémica, contribuyendo así a la homeostasis inmunológica ( Fig. 2 ). Esta barrera está formada por enterocitos (90-95%), células enteroendocrinas , células caliciformes , células M , que participan en la captación de antígenos, y células de Paneth . Las células caliciformes secretan glicoproteínas de mucina , que se ensamblan en el intestino grueso para generar dos capas de moco .. La capa más externa atrapa una gran cantidad de microbios, impidiendo que lleguen al epitelio y facilitando su eliminación en las heces. 28 El intestino delgado está habitado por células de Paneth encargadas de la secreción de péptidos antimicrobianos (defensinas, REG-gamma, etc.). Estos inhiben el crecimiento de ciertas bacterias y evitan que entren en contacto directo con el epitelio. 29 A su vez, las bacterias comensales regulan la expresión de genes codificadores de mucina(MUC-2, MUC-3)y modifican su patrón de glicosilación , así como la producción de péptidos antimicrobianos, lo que ayuda a regular la adhesión, la colonización y la invasión microbiana.27 , 2
La microbiota comensal también ejerce un efecto trófico, influyendo en la proliferación de células epiteliales y manteniendo uniones intercelulares estrechas . Esto ayuda a potenciar el papel del epitelio como barrera física contra la entrada de agentes exógenos. 30 La producción de inmunoglobulina A secretora (IgAs) es otro mecanismo defensivo que dificulta el acceso bacteriano a la mucosa. Las células dendríticas reconocen y capturan pequeñas cantidades de bacterias e interactúan con las células B y T en las placas de Peyer., activando la producción de IgAs específicas. Estas IgA se transportan a través del epitelio y, una vez en el lumen, se unen a las bacterias intestinales, donde ayudan a controlar los patógenos, neutralizar las toxinas y promover su eliminación. 31
En la lámina propia, los macrófagos engullen y eliminan cualquier microorganismo que pueda haber penetrado en el epitelio intestinal . Las células dendríticas parecen estar más involucradas en la coordinación entre la inmunidad innata y la adaptativa. Las bacterias u otros antígenos capturados por las células dendríticas son transportados a los ganglios linfáticos mesentéricos , donde pueden participar en la diferenciación de las células T en células efectoras o reguladoras, según el tipo de estímulo antigénico y el tono inflamatorio. La homeostasis intestinal se mantiene mediante un sistema de controles y equilibrios entre las células T efectoras inflamatorias, que incluyen las células Th1 (CD4 + y CD8 +) .que migran al epitelio y se convierten en linfocitos intraepiteliales), células Th17 y células T reguladoras antiinflamatorias Foxp3 + (Tregs) que participan en el desarrollo de la tolerancia. Las bacterias comensales están involucradas en el desarrollo de las células Treg, la falta de respuesta de las células T efectoras y la inducción de la apoptosis o anergia de las células T , lo que previene la inflamación crónica y los fenómenos autoinmunes. Además, las células dendríticas activadas interactúan con las células B y T en las placas de Peyer, induciendo la producción tanto de IgA secretoras como de IgA que brindan protección sistémica. 27
Las células linfoides innatas (ILC) se encuentran en el epitelio intestinal y la lámina propia 32 y están implicadas en el mantenimiento de respuestas inmunitarias adecuadas frente a diferentes microorganismos, mejorando la inmunidad adaptativa y regulando la inflamación y reparación del tejido de la mucosa intestinal . Las funciones de la CLI también están reguladas por la microbiota comensal.
La microbiota y las células del sistema inmunitario innato interactúan a través de receptores de reconocimiento de patrones moleculares microbianos (receptores tipo toll [TLR], receptores tipo NOD [NLR], inflamasomas , etc.) o a través de metabolitos (triptófano, indoles , butirato) producidos por la microbiota (receptor de hidrocarburo de arilo [AhR], receptores acoplados a proteína G [GPCR]). Estos estímulos activan tanto las funciones de barrera antes mencionadas como la síntesis de otros mediadores (citoquinas, moléculas coestimuladoras, etc.) que regulan la respuesta de células inmunes especializadas en el tejido linfoide asociado al intestino, así como coordinan sus acciones para prevenir la invasión patógena y promover el desarrollo y la tolerancia de antígenos inofensivos. Por ejemplo, TLR2la activación por ácidos lipoteicoicos de bacterias Gram-positivas regula las uniones estrechas entre los enterocitos y ayuda a evitar que aumente la permeabilidad paracelular, lo que podría dar lugar a una activación inmunitaria excesiva e inflamación sistémica. Los grupos de Clostridium IV y XIVa inducen la expansión de células T reguladoras en la lámina propia, así como la expansión sistémica. Se cree que esto se debe a la producción de SCFA, que actúan sobre los receptores acoplados a la proteína G y modulan la función de las células inmunitarias. 33


